L'histoire de cette série trouve un résumé rapide dans la citation qui ouvre chaque épisode: Au commencement, les dieux et les démons ne faisaient qu'un. Ils furent enfermés dans les abysses des souvenirs lointains. Les coeurs des humains qui craignent les ténèbres peuvent les ramener au monde réel. Nous appelerons ces êtres des Shinmas. Maintenant, ils se sont éveillés de leur sommeil et se réunissent dans les ténèbres. Une nuit, quand les Shinmas et les Humains se rencontrèrent de nouveau, une jeune fille apparut parmi eux. Ceci est son histoire. Son nom est Vampire Princess Miyu.

Miyu est donc le personnage central de cette série: vampirisée à l'âge de 14 ans, elle se charge de surveiller l'activité démonique sur terre. Pour cela, elle se fait passer pour une lycéenne banale. Cependant, les épisodes ne se focalisent en général pas sur elle mais plutôt sur les shinmas, leur stratégie pour détruire les humains, la chasse que leur livre Miyu et enfin la confrontation finale (qui a hélas parfois des allures de "boss de fin de niveau", ce qui gâche un peu l'ambiance...). Bref, au fil des épisodes on découvre que certains shinmas agissent pour le simple plaisir de faire le mal, que d'autres ont besoin de se nourrir de souffrance humaine pour survivre ou souhaite simplement vivre comme tous le monde. Certains épisodes servent aussi à développer les relations entre les personnages principaux et à éclairer des points obscurs de leur histoire.
Attention, malgré le scénario, on est très loin d'une série su style "Buffy contre le vampire": ici, il n'y a pas d'humour, ou alors très noir, pas d'espoir et pas d'histoires d'amour romantiques. Après tout, il ne faut pas oublier que les shinmas ne peuvenr revenir et agir qu'à cause des défauts des humains...